צווה ה’ את ישראל שלא יעסקו בשום מין ממיני הכשפים, שנאמר (דברים יח, ט-טו): “כִּי אַתָּה בָּא אֶל הָאָרֶץ אֲשֶׁר ה’ אֱלֹוהֶיךָ נֹתֵן לָךְ, לֹא תִלְמַד לַעֲשׂוֹת כְּתוֹעֲבֹת הַגּוֹיִם הָהֵם. לֹא יִמָּצֵא בְךָ מַעֲבִיר בְּנוֹ וּבִתּוֹ בָּאֵשׁ, קֹסֵם קְסָמִים, מְעוֹנֵן וּמְנַחֵשׁ וּמְכַשֵּׁף. וְחֹבֵר חָבֶר וְשֹׁאֵל אוֹב וְיִדְּעֹנִי וְדֹרֵשׁ אֶל הַמֵּתִים. כִּי תוֹעֲבַת ה’ כָּל עֹשֵׂה אֵלֶּה, וּבִגְלַל הַתּוֹעֵבֹת הָאֵלֶּה ה’ אֱלֹוהֶיךָ מוֹרִישׁ אוֹתָם מִפָּנֶיךָ. תָּמִים תִּהְיֶה עִם ה’ אֱלוֹהֶיךָ. כִּי הַגּוֹיִם הָאֵלֶּה אֲשֶׁר אַתָּה יוֹרֵשׁ אוֹתָם אֶל מְעֹנְנִים וְאֶל קֹסְמִים יִשְׁמָעוּ, וְאַתָּה לֹא כֵן נָתַן לְךָ ה’ אֱלוֹהֶיךָ. נָבִיא מִקִּרְבְּךָ מֵאַחֶיךָ כָּמֹנִי יָקִים לְךָ ה’ אֱלוֹהֶיךָ אֵלָיו תִּשְׁמָעוּן”. שתי מגמות עיקריות למכשפים: א) לחולל שינויים במציאות, כגון להטיל קללה על אדם כדי לגרום למיתתו או לעשותו עני. ב) לדעת נסתרות ועתידות. כלל העיסוקים בדברים הללו נכללים בשם כישוף, ולחלקם יש גם שם מפורט (רמב”ן דברים יח, ט-יב; טור קעט, טז).
ככלל, איסורי הכישוף נשענים על התפישה האלילית, לפיה ה’ אלוהי האלוהים אינו מנהיג את עולמו, אלא העולם מתנהל על ידי כוחות שונים ונפרדים. החוטאים בעבודה זרה מתייחסים לכוחות השונים כאלילים וסוגדים להם כדי שיעזרו להם, והחוטאים בכשפים אינם סוגדים לאלילים, אלא מנסים לתמרן את האלילים או כוחות רוחניים שנמוכים מהם, כדי לחולל שינויים במציאות או לדעת נסתרות, כפי שיבואר בהמשך (סעיפים ו-ח).
שני צדדים לאיסור. האחד, שאין להשתמש בכוחות טומאה כדי לפרוץ את גבולות הטבע. השני, שיש לנהוג בתמימות עם ה’ ולקבל את הנהגתו באמונה שהכל לטובה. ואף שהאדם משתוקק לדעת עתידות, מצווה שיתאפק וימתין עד שהדברים יתרחשו בפועל ולא ייעזר בדרכים עקלקלות כדי לנחש את העתידות. ואם באה עליו צרה, אל ינסה לברוח ממנה בדרכים שאינן טבעיות, אלא יתמודד איתה על פי הדרכת ה’ בתורה ובמסגרת חוקי הטבע שקבע הבורא, ועל ידי כך יזדכך, יתעלה ויתקדם באמת. בכלל זה גם יתפלל אל ה’, כי התפילה היא אחת הדרכים שנתן ה’ לאדם כדי להתקרב אליו ולתקן את עצמו, ועל ידי כך ה’ יברך אותו. גם כדי לקדם מטרות טובות אסור להשתמש בכשפים, מפני שישראל צריכים להוסיף טובה וברכה לעולם בדרכה של התורה במסגרת חוקי הטבע, ואף אם היא ארוכה, התיקון שבה עמוק ויסודי, ומקדם אותנו שלב אחר שלב לתיקון האדם והעולם.
הכשפים נעשים על ידי אמירת לחשים ופעולות שונות, כגון חיבור חומרים מסוימים והקטרתם. על שלושה ממיני הכישוף חייבים מיתה חמורה בסקילה, והם: מכשף, שנאמר (שמות כב, יז): “מְכַשֵּׁפָה לֹא תְחַיֶּה”; ובעל אוב וידעוני, שנאמר (ויקרא כ, כז): “וְאִישׁ אוֹ אִשָּׁה כִּי יִהְיֶה בָהֶם אוֹב אוֹ יִדְּעֹנִי, מוֹת יוּמָתוּ, בָּאֶבֶן יִרְגְּמוּ אֹתָם דְּמֵיהֶם בָּם”. שאר מיני הכשפים אסורים באיסור לאו, והחוטא בהם בפני עדים שהתרו בו, חייב מלקות (ראו לעיל ג, ב).