את תפילת הדרך יש לומר לאחר שכבר התחלנו את הדרך, ולא בתוך העיר ממש אלא מיד לאחר היציאה מן העיר. אמנם לדעת הט"ז צריך לאומרה מיד כשמתחיל בדרך, ואפילו הוא עוד בתוך העיר. אך לרוב הפוסקים, צריך לאומרה דווקא לאחר היציאה מן העיר (מ"ב קי, כט).
ואין להמתין, אלא מיד ביציאה מן העיר צריך לאומרה. ואם שכח לאומרה בצאתו מהעיר, אם נשארו לו עוד כארבעה קילומטרים עד מחוז חפצו, עדיין הוא יכול לאומרה, אך על פחות מזה לא יחתום בברוך (שו"ע או"ח קי, ז).
ואדם שנוסע כמה נסיעות ביום, מספיק שיאמר את תפילת הדרך בפעם הראשונה ויכוון בבקשתו על כל הנסיעות שיעשה באותו היום. אבל אם תכנן רק נסיעה אחת, ולאחר מכן נמלך בדעתו והחליט לנסוע עוד פעם, אזי צריך לאומרה שנית (שו"ע או"ח קי, ה).
לכתחילה בעת שאומרים את תפילת הדרך ראוי להפסיק ללכת, ולעמוד או לשבת. ולכאורה כך הדין גם כשנוסעים במכונית, שאם הנהג צריך לומר את תפילת הדרך, עדיף לכאורה שיחנה בצד הדרך ויאמר את תפילת הדרך. ואם הנהג כבר אמר באותו יום את תפילת הדרך ורק שאר הנוסעים צריכים לומר את תפילת הדרך, אין צורך להחנות את הרכב, מפני שהנסיעה אינה טורדת את כוונתם (שו"ע או"ח קי, ד, מ"ב כג).
אולם למעשה נראה שגם כאשר הנהג צריך לומר את תפילת הדרך אין להדר בזה, משום שהחנייה בצידי הדרכים יש בה מידה מסוימת של סכנה, ויש חשש שההידור בזה יגרום במשך הזמן לסיכון נפשות. ולכן מוטב שהנהג יתרגל תמיד לומר את תפילת הדרך תוך כדי נסיעה.
